Inleiding

Er is een sterke correlatie tussen de histamine spiegel in het bloed en de leeftijd; als de leeftijd stijgt daalt de histamine spiegel. Ook tussen zonlichtgevoeligheid en de histamine spiegel in het bloed bestaat een dergelijk verband. Hoe lager de histamine spiegel is, des te groter is de zonlichtgevoeligheid. Dit verondersteld dat er een biochemische verklaring zou kunnen bestaan voor de relatie tussen de histaminespiegel en zonlichtgevoeligheid enerzijds en leeftijd anderzijds. In dit rapport proberen we een verklaring te geven voor het optreden van zonlichtgevoeligheid in HPU-patiënten.

Resultaten

Wanneer we naar de resultaten kijken van het histamineonderzoek van de laatste vier jaar, dan valt op dat er een omgekeerd verband is tussen de volbloed-histamine spiegel en de leeftijd van de patiënt. Dit is niets nieuws. Maar binnen de groep van HPU-patiënten is dit verband statistisch gezien veel sterker dan in een open populatie.
Kijken we naar een subgroep van deze controle personen, dan hebben vrijwel alle patiënten met een lage histamine-spiegel ook een foliumzuur tekort. Zelfs wanneer hun foliumzuur in de rode bloedcel normaal is. Een foliumzuur tekort wordt aangetoond door een verhoogde FIGLU-uitscheiding bij een histidine-belasting. Wanneer de patiënten met een verlaagde foliumzuur uit de groep verwijderd worden en het verband opnieuw bekeken wordt, dan is de relatie tussen histamine-spiegel en leeftijd veel sterker geworden. Verder onderzoek van Howard MacLaren (persoonlijke mededeling), alhoewel dat bij een relatief kleine groep gedaan is, toont aan dat een sterk verlaagde histamine-spiegel en de uitscheiding van FIGLU voor 85% van de patiënten met elkaar correleren. Dat wil zeggen dat als de uitscheiding van FIGLU hoger is, het histamine-gehalte lager is. Uit de resultaten is duidelijk af te lijden dat een foliumzuur gebrek niet de enige reden kan zijn voor de lage histamine-spiegel en de correlatie met de leeftijd. De FIGLU-uitscheiding na histadinebelasting is echter een betrouwbare methode om een foliumzuurdeficiëntie en een lage histamine-spiegel vast te stellen. Het verband tussen leeftijd van de patiënt, de foliumzuur status en de verlaagde histamine-spiegel blijkt statistisch gezien van grote betekenis. Anderzijds blijken ook hoge koper-spiegels de histamine-spiegel te kunnen verlagen. Koper kan de enzymen MAO en DAO activeren die histamine kunnen afbreken. Dit blijkt een andere belangrijke reden te zijn voor het optreden van de lage histamine-spiegels bij HPU-patiënten, afgezien van het feit of er voor conceptie een koperhoudende spiraal wordt gebruikt.
Histamine wordt uit histidine gevormd door histidinedecarboxylase. Alle decarboxylatie-reacties zijn pyridixaal-5-fosfaat afhankelijk. Door de pyridoxaal-5-fosfaat deficiëntie in HPU-patiënten wordt histidine niet omgezet in histamine, maar hoopt zich op. Door deze ophoping wordt er meer histidase gevormd. Afgezien van hoge histidine-spiegels wordt histidase geïnduceerd door hormonen zoals oestrogenen en andere porfyrinogene verbindingen. Histidine zal wanneer de leeftijd toeneemt steeds sneller omgezet worden in trans-urocaanzuur.

De vorming van FIGLU

Als histidine niet wordt omgezet in histamine door het enzym decarboxylase, zal histidine omgezet worden in FIGLU en als er geen foliumzuur tekort is in glutaminezuur en formyl-tetrahydrofoliumzuur. De eerste reactie op deze biosyntheseweg is de deaminatie van L-histidine in trans-urocaanzuur door histidase (histidine ammonia-lyase). Bij deze reactie wordt ammonia vrijgemaakt^1,2 Dit enzym heeft de hoogste activiteit in de lever en in de huid.^3,4 Histidase-vorming is gereguleerd in een regulatie die afhankelijk is van de ontwikkeling, van hormonen en die weefselspecifiek is.^5-8 Pas vier dagen na de geboorte is er histidase-activiteit aan te tonen in de lever. Deze activiteit neemt geleidelijk toe tot met de puberteit. Volwassen vrouwen hebben ten minste een twee maal zo hoge activiteit van lever-histidase als mannen, vermoedelijke door de inductie van oestrogeen.^5-7 Andere hormonen zoals glucocorticoiden, glucagon, en triiodothyronine, hebben eveneens invloed op lever-histidase, alhoewel hun inductie vermogen minder is dan dat van oestrogeen.^5,6,8 Ook dieetmaatregelen hebben invloed op lever-histidase . Een eiwitrijk dieet laat een sterke toename zien van de lever-histidase activiteit.^9,10
Het verschil tussen het ontwikkelingsprogramma van lever- en huid-histidase laat een verschil zien in het belang van urocaanzuur in de verschillende weefsels. In de lever is urocaanzuur niet meer dan een tussenproduct van de stofwisseling van histidine naar glutaminezuur, terwijl in de epidermis urocaanzuur ophoopt en een rol speelt bij de bescherming van de huid tegen UV-stralen en tevens een immunoregulatoir effect heeft. Urocanase katalyseert de omzetting van trans-urocaanzuur in imidazolonpropionzuur. Imidazolonpropionzuurhydrolase zet op zijn beurt imidazolonpropionzuur om in formiminoglutaminezuur (FIGLU), een belangrijk tussenproduct dat histidine-afbraak koppelt aan de foliumzuurstofwisseling. FIGLU is een donor van formyl-groepen aan tetrahydrofoliumzuur en wordt gebruikt als marker voor foliumzuurdeficiëntie.¹¹ Formiminotransferase katalyseert de vorming van formiminotetrahydrofoliumzuur van FIGLU. Tetrahydrofoliumzuur is nodig voor deze reactie, waarbij glutaminezuur wordt vrijgemaakt. Foliumzuur deficiëntie veroorzaakt een sterke toename van de uitscheiding van FIGLU wanneer de patiënt histidine inneemt, voornamelijk veroorzaakt door de reductie van het beschikbare tetrahydrofoliumzuur.¹² Trans-urocaanzuur wordt gevormd door de deaminatie van L-histidine door histidase in de lever en in de stratum corneum.¹³ In de epidermis, wordt trans-urocaanzuur (lmax = 275 nm) omgezet in cis-urocaanzuur onder invloed van UV licht,¹⁴ waarbij de verhouding cis en trans isomeren afhangt van de hoeveelheid blootstelling aan UV-licht.^15,16 Epidermaal cis-urocaanzuur dat werkt als een natuurlijke sunscreen^17,18 verondersteld de hypothese dat een tekort aan urocaanzuur in de huid moet leiden tot een gevoeligheid voor zonlicht en verbranding door de zon. Het vermogen van urocaanzuur om de huid te beschermen tegen zonnebrand is door veel onderzoekers aangetoond.^19-23 Een onderzoek van huid erytheem bij kinderen met histidinemie verondersteld een verhoogde gevoeligheid voor UV-licht.²⁴ Urocaanzuur in de huid vermindert ook de fotomutagenese, omdat het absorptiespectrum van zowel de cis- als trans-isomeer samenvalt met het absorptiespectrum van DNA.¹⁴

Discussie

Bij HPU-patiënten is het volbloed-histamine niet alleen verlaagd door een foliumzuur-tekort, maat voornamelijk door de inductie van de enzymen MAO en DAO door koper. Zelfs meer dan bij controle personen bleek er een zeer sterke omgekeerde verband te bestaan tussen leeftijd en histamine-spiegel. Ook sommige relatief jonge vrouwen (18-25 jaar) met HPU hebben soms sterk verlaagde histamine-spiegels. In vrijwel al deze patiënten is een zekere mate van zonlichtgevoeligheid aanwezig.Bij HPU-patiënten met sterk verlaagde histamine-spiegels is de lever-histidase activiteit sterk toegenomen ten opzichte van “matched controls”. Dit toont een inductie van het lever-histidase aan. Dit wordt niet alleen veroorzaakt door oestrogeen dat in de anticonceptiepil voorkomt, maar ook door porfyrinogenen die door HPU-patiënten vermindert worden uitgescheiden.
De anticonceptiepil wordt door de groep HPU-patiënten vaak al op zeer jonge leeftijd (voor 13 jaar) gebruikt omdat het tekort aan pyridoxaal-5-fosfaat leidt tot allerlei menstruatieklachten. Oestrogeen is toevallig ook een van de belangrijke porfyrinogene verbindingen in jonge meisjes.Histadine spiegels zijn bij HPU-patiënten zowel in plasma als in urine laag. In de vragenlijst valt een opmerkelijk verband op tussen een lage histamine-spiegel en zonlichtgevoeligheid. Vermoedelijk is er in de epidermis onvoldoende histidine dat door epidermaal-histidase kan worden omgezet in trans-urocaanzuur. Op deze wijze wordt een effectief schild dat beschermt tegen UV-straling amper opgebouwd.

Literatuur

1. Peterkofsky A: The mechanism of action of histidase: Amino-enzyme formation and partial reactions. J Biol Chem 237:787, 1962.
2. Furuta T, Takahashi H, Shibasaki H, Kasuya Y: Reversible stepwise mechanism involving a carbanion intermediate in the elimination of ammonia from L-histidine catalyzed by histidine ammonia-lyase. J Biol Chem 267:12600, 1992.
3. Dhanam M, Radhakrishnan AN: Comparative studies on histidase: Distribution in tissues, properties of liver histidase and its development in rat. Indian J Exp Biol 14:103, 1976.
4. Bhargava MM, Feigelson M: Studies on the mechanisms of histidase development in rat skin and liver. I. Basis for tissue specific developmental changes in catalytic activity. Dev Biol 48:212, 1976.
5. Feigelson M: Multihormonal regulation of hepatic histidase during postnatal development. Enzyme 15:169, 1973.
6. Lamartiniere CA, Feigelson M: Effects of estrogen, glucocorticoid, glucagon, and adenosine 3´:5´-monophosphate on catalytic activity, amount, and rate of de novo synthesis of hepatic histidase. J Biol Chem 252:3234, 1977.
7. Lamartiniere CA: Neonatal estrogen treatment alters sexual differentiation of hepatic histidase. Endocrinology 105:1031, 1979.
8. Armstrong EG, Feigelson M: Effects of hypophysectomy and triiodothyronine on de novo biosynthesis, catalytic activity, and estrogen induction of rat liver histidase. J Biol Chem 255:7199, 1980.
9. Kang-Lee YAE, Harper AE: Effect of histidine intake and hepatic histidase activity on the metabolism of histidine in vivo. J Nutr 107:1427, 1977.
10. Cedrangolo F, Illiano G, Servillo L, Spina AM: Histidine degradation enzymes in rat liver: Induction by high protein intake. Mol Cell Biochem 23:123, 1979.
11. Rao DR, Greenberg DM: Studies on the enzymic decomposition of urocanic acid. IV. Purification and properties of 4(5)imidazolone-5(4)propionic acid hydrolase. J Biol Chem 236:1758, 1961.
12. Luhby AL, Cooperman JM, Teller DN: Histidine metabolic loading test to distinguish folic acid deficiency from vit. B12 in megaloblastic anemias. Proc Soc Exp Biol Med 101:350, 1959.
13. Scott IR: Factors controlling the expressed activity of histidine ammonia-lyase in the epidermis and the resulting accumulation of urocanic acid. Biochem J 194:829, 1981.
14. Morrison H, Avnir D, Bernasconi C, Fagan G: Z/E photoisomerization of urocanic acid. Photochem Photobiol 32:711, 1980.
15. Norval M. Simpson TJ, Bardshiri E, Crosby J: Quantification of urocanic acid isomers in human stratum corneum. Photodermatology 6:142, 1989.
16. Pasanen P, Reunala T, Jansen Jansén CT, Rasanen Räsänen L, Neuvonen K, Ayras P: Urocanic acid isomers in epidermal samples and suction blister fluid of non-irradiated and UVB-irradiated human skin. Photodermatology 7:40, 1990.
17. Zenisek A, Kral JA The occurrence of urocanic acid in human sweat. Biochim Biophys Acta 12:479, 1953.
18. Zenisek A, Kral JA, Hais IM: “Sun-screening” effect of urocanic acid. Biochim Biophys Acta 18:589, 1955.
19. Everett MA, Anglin JH Jr, Bever AT: Ultraviolet induced biochemical alterations in skin. I. Urocanic acid. Arch Dermatol 84:717, 1961.
20. Baden HP, Pathak MA: The metabolism and function of urocanic acid in skin. J Invest Dermatol 48:11, 1967.
21. Zenisek A, Hais IM, Strych A, Kral JA: Does solar irradiation affect the natural antisunburn properties of the skin? Fr Ses Parfums 12:131, 1969.
22. Wadia AS, Sule SM, Mathur GP: Epidermal urocanic acid and histidase of albino guineapig following total body UV-irradiation. Indian J Exp Biol 13:234, 1975.
23. Ohnishi S, Nishijima Y, Hasegawa I, Futagoishi H: Study of urocanic acid in the human skin surface (II). Geometrical isomers and sunscreen effect. J Soc Cosmet Chem Jpn 13:61, 1979.
24. Baden HP, Hori Y, Pathak MA and Levy HL: Epidermis in histadinemia. Arch. Dermatol 100:432. 1969